2019-09-09 來源：第一財經(jīng)
被稱為“可以預(yù)防癌癥”的宮頸癌疫苗（HPV疫苗），其一出生便被全球追捧。其中，九價HPV疫苗一度供不應(yīng)求。最新信息顯示，中國學(xué)者和企業(yè)在研發(fā)新版疫苗上正在加緊發(fā)力。
日前，中國在HPV疫苗領(lǐng)域上出現(xiàn)兩則重磅信息。9月6日，中國生物所屬研究院和成都公司聯(lián)合研制的國家一類新藥“11價重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗”Ⅰ期臨床試驗啟動。同日，養(yǎng)生堂集團旗下的廈門萬泰（Innovax）與全球疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）簽署了一項合作協(xié)議，宣布雙方將基于廈門萬泰的創(chuàng)新抗原技你術(shù)與GSK的佐劑系統(tǒng)聯(lián)合研發(fā)新一代的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，也就是大家所熟知的宮頸癌疫苗。
全球7成缺口
在世界范圍內(nèi)，宮頸癌是女性中第三大常見癌癥。據(jù)估計，全球每年新發(fā)病例接近60萬人，每年有311，365名婦女死于這種疾病，平均每2分鐘就有一次生命死亡。在中國，宮頸癌每年新發(fā)病例約為15萬，死亡人數(shù)約5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的18.4%。
“這個疾病不僅可以預(yù)防，而且可以治愈。前提是‘早診早治’，即早診斷早治療，能夠挽救90%以上的宮頸癌患者。世界衛(wèi)生組織HPV疫苗專家顧問委員會成員、原衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局癌癥早診早治專家委員會副主任委員與子宮頸癌專家組組長喬友林對第一財經(jīng)表示。
此外，針對目前很多女性“非九價不打”的現(xiàn)象，喬友林教授還表示，其實相比全球平均防疫率來看，二價對中國女性的防疫率更高。研究數(shù)據(jù)顯示二價疫苗對中國女性的防疫率達(dá)到了84.5%，高于全球平均的70%。
曾在上海時疾病預(yù)防控制中心任職15年的陶黎納醫(yī)師在接受采訪時也表示：“大家沒必要都盯著九價HPV疫苗，其實二價、四價HPV疫苗的預(yù)防效果都很好。”由于目前九價疫苗緊缺，許多女性不得不排隊搖號，但研究表明，HPV疫苗的免疫原性會隨著年齡增長而降低。因此，為了排隊等九價疫苗而拖延接種時間，其實是一種得不償失的行為。
需要HPV疫苗的不僅僅是中國，但是目前全球上市的HPV疫苗只有兩家藥企：葛蘭素的二價疫苗以及默沙東的四價與九價疫苗。二價、四價、九價HPV疫苗分別對70%、70%、92%的宮頸癌有顯著預(yù)防效果。
考慮到HPV疫苗較高的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值，未來將會有更多的國家或地區(qū)將其納入國家免疫規(guī)劃。但是2018年全球HPV計劃免疫供應(yīng)能力僅3000萬劑，大約是總需求量的三分之一。據(jù)估算，僅中國國內(nèi)，目前需要接種HPV疫苗的人群就有約3.56億，可從中檢院的批簽發(fā)數(shù)據(jù)看，四價HPV在2018年批簽發(fā)了380多萬支，九價HPV疫苗批簽發(fā)了121.6萬支，與市場的需求遠(yuǎn)不能相符。
此外，價格也是中國公眾一大憂慮。根據(jù)北京市疾控公布的價格，二價疫苗580元（人民幣）/針，四價798元/針，九價1298元/針。為了讓中國人用上價格便宜的HPV疫苗，同時解決供應(yīng)問題，中國多家企業(yè)投入了HPV疫苗陣營。
作為全球疫苗最大的買家全球疫苗聯(lián)盟（GAVI），每年的疫苗采購量達(dá)全球疫苗產(chǎn)量的60%。日前，該聯(lián)盟首席執(zhí)行官塞斯·伯克萊（SethBerkley）在接受第一財經(jīng)記者專訪時表示，“GAVI計劃未來五年納入宮頸癌疫苗（HPV疫苗），希望更多的中國廠家可以通過WHO預(yù)認(rèn)證。中國企業(yè)如果能大量生產(chǎn)，將為中國和發(fā)展中國家提供更廉價的HPV疫苗。”塞斯·伯克萊表示。
中國敲開第三代宮頸癌疫苗研制大門
一種疫苗，所擁有的價次代表了其所能產(chǎn)生免疫力多寡。而來自我國的科學(xué)家，率先敲開了二十價宮頸癌疫苗研制的大門。
2018年12月18日，廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心主任夏寧邵在國際權(quán)威期刊《自然·通訊》發(fā)表了一篇論文《Rational design of a triple-type human papillomavirus vaccine by compromising viral-type specificity》，基于人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的型別特異性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及HPV型別分子進(jìn)化和結(jié)構(gòu)保守性的關(guān)系，該研究設(shè)計了能夠針對三種型別HPV同時產(chǎn)生交叉保護(hù)效果的嵌合病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP），為研發(fā)涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代HPV疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，為多型別病毒疫苗的研制提供了新的思路。
這篇論文對研發(fā)二十價宮頸癌疫苗具有極為重大的意義。
據(jù)了解，已上市的九價宮頸癌疫苗，保護(hù)范圍最廣，可預(yù)防七種高危型和兩種低危型HPV的感染，即大約90%的宮頸癌的發(fā)生，但對于剩下10%的宮頸癌發(fā)病率同樣需要預(yù)防。
當(dāng)前的HPV疫苗的生產(chǎn)技術(shù)，制約了更多價次的出現(xiàn)。據(jù)了解，一種HPV類病毒顆粒只能預(yù)防一種HPV型別。如果按照傳統(tǒng)方法，為提高預(yù)防效果，覆蓋更多的病毒種類，就需要持續(xù)增加顆粒的種類數(shù)量。但如果用這種“一對一”的方法去制造可以預(yù)防十幾種病毒的疫苗，將會造成疫苗接種劑量大，增加潛在的副反應(yīng)，比如攝入過多的蛋白和佐劑，會造成接種者注射部位疼痛，紅腫，以及發(fā)熱，還會提高疫苗制造的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本。
夏寧邵教授團隊經(jīng)過六年的研究，取得關(guān)鍵技術(shù)突破，研發(fā)出一種高效的疫苗，能用較少的類病毒顆粒種類保護(hù)更多的HPV病毒型別。
他們根據(jù)遺傳關(guān)系，將20種與癌癥相關(guān)的HPV型別（包括18種高危型和兩種低危型）劃分為七組，并發(fā)現(xiàn)親緣關(guān)系較近的HPV型別在結(jié)構(gòu)上擁有共同的骨架和不同的外在細(xì)節(jié)形貌特征。
研究團隊利用新興的結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)方法設(shè)計了一種復(fù)雜的“嵌合類病毒顆粒”。它上面集成了三種型別HPV病毒顆粒（HPV33，HPV58和HPV52）的“環(huán)”特征，使之前一個類病毒顆粒只能模擬一種HPV型別的形貌，變成了一個類病毒顆粒能夠模擬三種HPV型別的形貌，即一個新“球體”具有此前三個“球體”的特征。
這也意味著，一種HPV類病毒顆粒具有同時保護(hù)三種HPV病毒型別的功能。在小鼠和猴子的測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)“嵌合類病毒顆粒”所提供的免疫效果，與過去“一對一”方法疊加三種類病毒樣顆粒所產(chǎn)生的效果相當(dāng)。
“我們的研究為開發(fā)新一代HPV疫苗開辟了道路。它表明，只需要七種嵌合類病毒顆粒就有可能實現(xiàn)預(yù)防二十種HPV型別導(dǎo)致的宮頸癌。”夏寧邵表示。
夏寧邵團隊的這項技術(shù)在廈門萬泰開始了轉(zhuǎn)化之路。日前，葛蘭素史克與養(yǎng)生堂廈門萬泰共同簽署了一項合作協(xié)議，雙方將基于源于廈門大學(xué)的創(chuàng)新抗原技術(shù)與葛蘭素史克（GSK）的佐劑系統(tǒng)聯(lián)合研發(fā)新一代的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。
事實上，自2000年以來，養(yǎng)生堂就與廈門大學(xué)以及夏寧邵團隊構(gòu)成了緊密配合的產(chǎn)學(xué)研體系。這項技術(shù)成功地利用DNA重組技術(shù)在大腸桿菌中表達(dá)蛋白，并使之用于疫苗生產(chǎn)。目前全世界只有萬泰生物和廈門大學(xué)掌握了這一技術(shù)。基于這一平臺技術(shù)，廈門萬泰曾開發(fā)了世界上唯一獲得許可的戊型肝炎疫苗益可寧?（Hecolin）。
根據(jù)協(xié)議，廈門萬泰將在廈門海滄建設(shè)符合中國、美國、歐盟和WHO標(biāo)準(zhǔn)的疫苗生產(chǎn)線，并將生產(chǎn)出的多個型別HPV疫苗抗原提供給GSK，由GSK將這些抗原和GSK的專利AS04佐劑結(jié)合，以研發(fā)新的HPV疫苗并在包括歐美在內(nèi)的全球范圍內(nèi)實現(xiàn)商業(yè)化。
對于這個合作，葛蘭素公司表示，來自蘇格蘭的權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，無論是哪種HPV類型，GSK的AS04佐劑系統(tǒng)都能提供臨床保護(hù)。這鼓勵GSK的科學(xué)家尋找可與之合作開發(fā)下一代佐劑HPV疫苗的合作伙伴。 選擇萬泰是基于他們對HPV的承諾以及他們在該領(lǐng)域的持續(xù)研發(fā)。新性的抗原技術(shù)抗原與AS04佐劑系統(tǒng)結(jié)合起來制造新的HPV疫苗有很強的合理性。
廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授張軍對第一財經(jīng)表示，將頂尖的HPV疫苗抗原生產(chǎn)技術(shù)與頂尖的疫苗佐劑技術(shù)結(jié)合起來，有可能進(jìn)一步提高疫苗的免疫原性和保護(hù)性抗體的廣譜性，從而一方面使減少接種針次成為可能。另一方面，有可能預(yù)防更多類型的宮頸癌相關(guān)HPV的感染以及宮頸癌。此外，更使中國疫苗科技第一次有機會走到世界舞臺的中央，在全球疫苗競爭的主戰(zhàn)場上占據(jù)一席之地。
